医者 发表于 2014-6-1 00:23:14

垂体腺瘤分类

    垂体腺瘤是鞍区最常见的肿瘤,约占颅内原发性肿瘤的15%。不同的研究者提出过不同的分类方法:内分泌学家根据垂体腺瘤的内分泌活性来区分;影像学家和神经外科医师则偏重于影像学或解剖学上的分类,以了解肿瘤的大小及局部侵犯程度;形态学分类包括基于细胞质染色性能的传统组织学分类,基于组织抗原性检测的免疫组织化学分类,以及超微结构分类。另外,还可利用细胞分化标记物进行分类,如调控激素表达的转录因子、角蛋白。现就近年来有关垂体腺瘤分类的研究进展作一综述,探讨各种分类法对临床的指导意义。

1 光镜下形态学分类

1. 1 按组织结构分类 即按瘤细胞的排列方式及血管多少,分为弥漫型、窦样型、乳头型及混合型。其中弥漫型最多见,肿瘤细胞大小一致、分布均匀、密集排列,核分裂像罕见,间质和血管稀少。窦样型其次,肿瘤内纤维组织、毛细血管或小血管三者组成细条索,将肿瘤组织分割成许多窦样结构。肿瘤细胞以这种条索为中心呈放射状排列,核分裂像可见。乳头型最少见,肿瘤细胞呈乳头状围绕血管排列,间质丰富,细胞增生较活跃,偶见核分裂像。混合型为上述3型的混合。一般认为,肿瘤间质多于实质则质地韧,实质多于间质则质地软。但是,垂体腺瘤的质地与组织学分型无关,影响其硬度的是间质中Ⅰ型胶原的多少,而不是间质的多少。故结构性分类与手术难度关系不大,对预后估计也不具有意义。

1. 2 按细胞质的染色性能分类 依据苏木素2伊红染色(HE染色)光镜观察结果,可将垂体腺瘤分为嗜酸性、嗜碱性、嫌色性和混合性4类。过去认为,嗜酸性腺瘤表现为肢端肥大症或巨人症,嗜碱性腺瘤伴有柯兴综合征,而嫌色性腺瘤则无明显临床内分泌症状。实际上,仅依据垂体腺瘤细胞的嗜色特性进行分类,并不能反映垂体腺瘤的内分泌特征以及临床与病理学之间的关系。各种HE染色类型均可出现多种内分泌症状,一种内分泌症状也可对应多种HE染色类型。如嗜酸性腺瘤不仅可产生生长激素,还可合成催乳素,甚至无明显内分泌功能;有的嗜碱性腺瘤并不伴有促肾上腺皮质激素的特征;嫌色性腺瘤既可以无明显内分泌功能,也可以分泌过量的生长激素、催乳素、促肾上腺皮质激素、促甲状腺素、促卵泡生成素/促黄体生成素等。嫌色性腺瘤之所以相当部分为功能性垂体腺瘤,是因为合成和输送激素均很旺盛,分泌颗粒一旦合成好,即很快被输送至血液,所以胞浆内激素颗粒稀少而呈嫌色性。另外,嗜色性分类所反映的并非均为激素成分,胞质中的其他成分也可能对染料有亲和性,如大嗜酸粒细胞腺瘤(oncocytoma)也为嗜酸性腺瘤,但它属无功能性腺瘤,其胞浆中的嗜酸性颗粒为线粒体,并不是激素颗粒。故该分类法目前已逐步为功能分类所替代。

1. 3 按光镜病理学分类 垂体瘤按此分为增生、腺瘤和腺癌。光镜病理学证实的垂体瘤大多为良性腺瘤,少数为增生或腺癌。垂体增生是非肿瘤细胞数量的增加,分弥漫性增生和结节性增生。前者与正常垂体很难区分;后者与腺瘤的重

要鉴别点 : (1)腺瘤有被膜,增生无被膜; (2) 腺瘤不保持小叶结构,增生仍保持小叶结构; (3) 腺瘤细胞结构单调、同质性,增生则可见嗜酸性、嗜碱性和嫌色性细胞。垂体腺癌罕见,因为恶性程度的标准不同,目前难以用组织学方法加以诊断,也难以与侵袭性垂体腺瘤鉴别。一般认为,肿瘤明显侵犯脑组织和(或)远处转移,不论瘤细胞的形态异形如何,都是恶性,可以作出癌的诊断 ;而肉眼所见形成很厚的被膜、破坏性的增殖、向邻近组织浸润,组织学上见到瘤细胞密集坏死、细胞和核多形性、核分裂相等仅供参考。

2 肿瘤大小分类

多数学者将肿瘤直径≤1 cm者称为微腺瘤, 1~4 cm为大腺瘤, > 4 cm为巨大腺瘤[ 12 ]。随着微侵袭技术的发展,经蝶窦入路手术适应证不断扩大,大腺瘤甚至巨大腺瘤已经可以通过经蝶窦入路手术。但经蝶窦手术对大腺瘤尤其是巨大腺瘤依然存在许多困难。巨大腺瘤往往通过鞍隔向鞍上生长,压迫视神经、视交叉及第三脑室。经蝶窦入路手术可切除鞍区和部分鞍上肿瘤,但因术野小、肿瘤位置深,有时很难做到一次性全切除。而且,部分病例肿瘤表面与周边组织存在微小血管联系,肿瘤包膜(顶端是蛛网膜)的迅速塌陷可能引起蛛网膜下腔出血、颞叶内侧部位梗死、下丘脑损害以及瘤床内血肿等。故可采用分次手术,即在首次经蝶窦手术后,待残余肿瘤塌下、进入蝶鞍内以后再次手术。分次手术既可以安全地切除肿瘤,又可以弥补单次手术在肿瘤切除程度上的不足。国内报道采用该方法肿瘤全、次全切率为86. 7%。

3 生物学行为分类

分为侵袭性垂体腺瘤与非侵袭性垂体腺瘤。侵袭性垂体腺瘤的概念最早由Jefferson提出,其定义为“生长突破其包膜并侵犯硬脑膜、视神经、骨质等毗邻结构的垂体腺瘤”。它是介于良性垂体腺瘤和恶性垂体癌之间的肿瘤,其组织学形态属于良性,生物学特征却似恶性。侵袭性与非侵袭性垂体腺瘤的临床表现、预后均明显不同。侵袭性垂体腺瘤的坏死、卒中、囊变发生率明显高于非侵袭性垂体腺瘤。有研究表明: 70%的垂体卒中发生于侵袭性垂体腺瘤。侵袭性垂体腺瘤术后复发率高,原因一是很难全切,二是增殖指数较高,常用3个指标来判断侵袭性垂体腺瘤: (1)术中肉眼见到骨质、海绵窦、视神经等邻近结构受到肿瘤侵犯; (2)术中活检显示肿瘤细胞浸润硬脑膜; (3)影像学检查见肿瘤侵袭邻近结构或向蝶鞍以外生长。由于术中活检硬脑膜部位仅限于鞍底、鞍隔及手术易达到的地方,取材部位局限,阴性结果并不能肯定为非侵袭性垂体腺瘤。有作者试图寻找垂体腺瘤生长速度与侵袭性之间的相关性,但结论多不一致。近来,增殖细胞核抗原( PCNA)和与增殖细胞密切相关的Ki67核抗原的相关研究较多,对区分垂体腺瘤侵袭性以及判断预后有指导意义。

4 功能学分类

分为功能性垂体腺瘤和无功能性垂体腺瘤,再进一步分为生长激素2催乳素2促甲状腺素族、促肾上腺皮质激素族、性激素族和未分类腺瘤4大类。这种功能性分类法结合了组织形态学、免疫组化、血清内分泌学及电镜超微结构的观察结果,对形态学有深入认识,并与临床表现、生化改变及预后判断密切相关。正常垂体前叶有5种不同功能的腺细胞,其数量和分布有一定的规律:生长激素占50% ,主要分布在垂体两侧翼;催乳素占15% ~20% ,分布在两侧翼的后方;促肾上腺皮质激素占15%~20% ,分布在前叶的中央区;促甲状腺素占5% ,分布在中央区正前方;促卵泡生成素2促黄体生成素占10% ,弥漫性分布,遍及整个垂体前叶。各型单激素垂体腺瘤发病率大致符合上述规律。功能分类法中的免疫组化染色方法简便、可靠,能与临床表现及血清激素水平相联系,已成为垂体腺瘤(特别是功能性垂体腺瘤)病理诊断的主要手段。免疫组化染色结果有助于内分泌症状的解释,而从内分泌症状也能较可靠地推断垂体腺瘤的类型。有研究表明,内分泌症状与激素免疫组化染色阳性间的吻合率达77%。随着多激素垂体腺瘤在垂体腺瘤中所占的比例及其组合形式不断增多,应用免疫组化染色检测所有垂体激素对正确诊断多激素垂体腺瘤很有必要。通过电镜观察垂体腺瘤细胞的超微结构,可了解有关肿瘤细胞器、分化程度、内分泌合成活性及细胞衍化的改变。许多与诊断相关的形态学特征在超微结构水平是显而易见的,它不仅显示细胞颗粒的形态学,也提供一些辅助性的特征,如分泌颗粒的数量、分布,不同垂体腺瘤的细胞器、线粒体以及各种垂体腺瘤亚型的特有征象等。因此,当遇到免疫组化染色表现型与临床表现不相关的病例,或由于染色出现特殊形态时,有必要进一步作超微结构分析,区别各种亚型,以利于临床诊断和治疗。在条件允许时,尚可应用胶体金标记免疫电镜技术,不仅能够在超微结构水平对垂体激素进行定位,而且其敏感性和特异性优于免疫组化。总之,应用常规病理、免疫组化、血清激素测定及电镜超微结构相结合的功能分类法对垂体腺瘤进行分类诊断,有助于研究和了解垂体腺瘤的发生和生物学行为,也有利于预后的估计及治疗方案的选择,具有重要的临床应用价值。

5 肿瘤单发和伴发分类

垂体腺瘤大多数单独存在,但也可与胰岛细胞肿瘤、甲状旁腺瘤等伴发,称为多发性内分泌腺瘤( MEN1)。

6 世界卫生组织的分类标准

Kovacs等[ 20 ]通过对手术切除的8 000例垂体腺瘤研究后认为,垂体腺瘤的分类方法应包括5个方面,即临床表现和血中激素水平、神经影像学和手术中发现、肿瘤切片在光镜下表现、免疫组化分型及瘤细胞在电镜下的超微结构特征。每一条分类标准在确定诊断和分析肿瘤生物学表现方面均有重要价值,并已被推荐为世界卫生组织的垂体腺瘤分类标准。随着分子生物学研究的不断深入,垂体腺瘤的发生已经越来越倾向于由于基因(原癌基因或抑癌基因)的改变选择性地使垂体细胞异常增殖,即垂体腺瘤为单克隆起源。原癌基因激活涉及gsp癌基因、Ras基因、PKC2a基因、C2myc基因及新近发现的垂体肿瘤转化基因( PTTG)等。PTTG在垂体腺瘤中高度表达,分泌激素型最明显,侵袭性腺瘤高于非侵袭性腺瘤,而正常垂体组织中没有。抑癌基因的失活也涉及多方面,近来对MEN1基因研究较多。MEN1基因于染色体11q13上,MEN1和部分散发垂体腺瘤存在11q13位点的杂合丢失[ 23 ]。这些说明不同类型的垂体腺瘤存在不同的分子机制。随着分子机制的深入研究及应用,将给垂体腺瘤分类带来重大改变,并将对垂体腺瘤形成和细胞起源提出更深入的阐释,最终垂体腺瘤的疗效将大为改善。
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