lizhenhui621 发表于 2015-5-14 22:44:37

现代结直肠癌外科治疗的思考

Published at: September 20, 2014 2014年第1卷第18期
Cary B. Aarons 1, Najjia N. Mahmoud 2
1Division of Colon and Rectal Surgery, Department of Surgery, University of Pennsylvania Health System, Philadelphia, PA, USA
2Division of Colon and Rectal Surgery, Department of Surgery, University of Pennsylvania Health System, 3400 Spruce Street, 4 Silverstein, Philadelphia, PA, USA
关键词:
摘要
背景
结直肠癌导致的死亡占美国每年因癌症相关死亡的第二位。在男性群体中,结直肠癌是排名在肺癌、前列腺癌之后的第三高发肿瘤,而在女性群体中,仅排在肺癌和乳腺癌之后。最近几年,据估计仅2012年结肠癌的新发病例数超过100,000例,而直肠癌的新发病例超过40,000例(1,2)。庆幸的是,过去的30年来,结直肠癌的发病率以及死亡率都在稳定地下降。这要归功于更加有效的筛查机制以及治疗方式的改进(1,2)。外科手术切除能够最大程度上提供给患者治愈的可能,但是结直肠癌的治疗需要综合多学科的手段,此点在为结直肠癌患者带来更大满意度和更好的治疗效果方面尤为关键。
结肠癌的外科手术治疗
概论
对侵袭性结肠癌的诊断需要完整的肿瘤分期,包括:全结肠的内镜检查,腹部和胸部的基线影像学检查以除外远处转移,常规实验室检查包括基础CEA水平的检查(1)。结肠切除术适用于无远处转移的可以手术切除的结肠癌患者。结肠切除术手术切除范围是由肿瘤的位置以及此段结肠的血供决定的。为确保无残留,切缘以距离原发肿瘤的远端和近端>5 cm为足够,而且应该切除包含区域淋巴结的相应结肠系膜。如果肿瘤和毗邻脏器结构有粘连,手术应该包括粘连的周围组织一并完整切除。术后病理结果证实有淋巴结转移的患者推荐接受辅助化疗。
腹腔镜结肠癌切除术
从传统意义上讲,结肠切除术已经完全可以通过腹腔镜来实施,而且能够达到更好的临床效果。然而,腹腔镜的出现带来了外科手术的革命,对于合适的患者来说,现在它提供了不同于传统外科手术治疗结直肠疾病的另一种而且是受大众欢迎的手术方式选择。这主要归功于腹腔镜手术实实在在的短期效果,包括术后疼痛少,肠功能早期恢复和住院时间缩短(3,4)。虽然腹腔镜手术被认为是对消化道疾病的一种安全并且有效的治疗方式,但对于这种微创手术的初始热情被较陡的学习曲线以及目前对于伤口和戳卡处的种植担优所阻扰(4)。所以持续推广使用这种新技术时,应该平衡考虑其所带来的短期获益以及肿瘤残留的可能结果。腹腔镜手术并不会增加肿瘤残留可能,同时也并未增加围手术期并发症,相关数据先由一些回顾性研究提供,并继而被一些大样本的,随机临床研究所证实(3,5-8)。
巴塞罗那(Barcelona)临床研究是第一个随机前瞻性,单中心临床研究,该研究对比了腹腔镜结肠切除术和传统的开腹结肠切除术。从1993年至1998年,共有206名患者入组(其中105名患者纳入腹腔镜组),该研究的首要指标为肿瘤相关率。研究者发现从死亡率,住院时间,肿瘤复发以及肿瘤相关存活率来看,腹腔镜手术都优于开腹手术。此项研究的长期随访结果(中位随访时间为95个月)显示总体率和复发率在腹腔镜手术组都较优,但结果不具有统计学意义(5,6)。
外科治疗的临床结果研究组发起的一项更大规模,前瞻性的,随机,多中心临床研究显示腹腔镜手术和开腹手术组具有相似的长期疗效。1994年至2001年,872名患者(435名患者纳入腹腔镜手术组)入组本研究。中位生存时间为52个月,本研究的主要指标为肿瘤复发时间。3年生存分析结果显示2组患者具有相似的复发率(16% vs. 18%)。此外,总体生存率也未体现出统计学差异(腹腔镜组86% vs. 开腹组85%)。近期研究者也发布了5年的最新结果,新结果显示总体以及无病生存期在两组患者中结果相似。此外,总体复发率相似(腹腔镜19.4% vs. 开腹组21.8%)(7,9)。另一项稍大型的欧洲多中心结肠癌腹腔镜或开腹切除的临床研究(COLOR)中证实,该研究主要用来评估结肠癌经腹腔镜切除或开腹切除手术后的无病生存期以及3年的总体生存率。包括所有分期的患者,3年总体生存率以及无病生存率在两组间均无明显差异。局部以及远处复发转移率也大致相似(8)。值得一提的是,两组间的淋巴结清扫数目也大致相似。这些研究的主要缺陷可能是医疗中心对于接受腹腔镜手术的癌症患者具有选择偏移性。
实际上,肿瘤体积较小(适合小切口)和肿瘤仅仅局限于结肠(T3分期及以下)的患者比较适合接受腹腔镜手术。
术后并发症以及生活质量(QOL)
腹腔镜手术的短期效果已经被广泛的认识,在多次的临床实践中,这些短期的获益也能够重复,很多学者认为腹腔镜手术对比传统开腹手术来说具有更少的相关并发症。之前提到的多数临床试验的主要研究结果为肿瘤复发和生存,这些初始数据也提供了一些手术中以及手术后并发症的数据。巴塞罗那试验发现腹腔镜组患者术中出血少,术后死亡率低(5)。然而COST研究以及COLOR研究并没有发现术后死亡率以及30天内死亡率在两组患者中存在统计学差异。手术中并发症发生率,再次入院率,以及再次开腹率在2组间无明显差别(7,8)。Tjandra最近发表文章回顾了17项随机临床研究,共包括4,013名患者。研究者发现总体并发症的发生率在2组间并无显著差异。然而,腹腔镜手术组具有更低的围手术期死亡率以及伤口并发症(10)。
总体生活质量在结直肠癌术后方面也值得研究,目前已有的数据显示腹腔镜手术后患者生活质量方面改善并不明显。COST研究中的分析了428名患者,根据术后2周的国际评分系统显示了短期的优势。使用其他器械或者在其他时间评估(2天或者2周)则并未显示出明显差异(11)。长期随访的结果显示,接受腹腔镜手术的患者18个月之后显示出了更加明显的生活质量改善(使用QOL评估以及QOL, QLI)(12)。
外科手术在转移性结直肠癌治疗中的地位
高达25%的结肠癌患者在诊断时就同时伴有转移,而这些患者中仅有10-20%的患者最终能够接受手术切除(1,13)。更普遍的情况是,患者在原发肿瘤切除之后的窗口期又出现了远处器官转移,而肝脏是最常被累及的器官。
转移性结肠癌患者应该接受多学科治疗模式的全面评估:包括肿瘤学家,放疗专家,结直肠外科医生,肝胆外科医生。外科手术切除转移灶仅在身体状况良好的患者上考虑,要求手术中能够达到阴性切缘并且能够保留足够的肝脏(>20%)。可切除病灶的治疗金标准为手术切除,其他的可能治愈的手段包括射频消融(RFA),肝动脉灌注化疗(HAI)。上述的治疗手段单独使用都不如化疗或者外科手术有效,化疗和手术可能达到的5年生存率能够高达40%(1,14-16)。
虽然手术和化疗的效果很肯定,但是治疗的顺序应该如何选择目前仍存在很多争议。认为手术优先的观点认为化疗可能会导致疾病进展以及化疗可能会带来相关的肝损伤,然而仅仅有少部分数据表明这样的治疗理念能够带来总体生存率上的获益(17)。EORTC40983试验提出了相反的意见,这项研究对比围手术期化疗+手术治疗对比单纯手术治疗。研究者发现围手术期化疗组患者的3年生存率方面有8.1%的获益。然而围手术期化疗组的患者发生术后并发症的比例更高(18)。
同时可手术切除的转移性结肠癌的治疗方式目前也存在较多的争议,传统的做法常常是先切除原发肿瘤,然后接受辅助化疗,再接受分期肝转移瘤的切除。然而,最近的一些研究表明在经验丰富的医疗中心中选择合适的患者进行同时切除结肠和肝脏转移灶是安全(19)。这种治疗方式的优势在于能够降低患者接受二次手术并发症的发生率,也能够消除患者在第一次手术后的恢复期间可能引起肝脏疾病进展的可能。最新出现一种新颖的观点,这种观点认为应该早期处理肝脏转移病灶,以期能够达到治愈的目的(20)。但是目前支持本观点的数据并不充足,越来越多的研究数据显示在为可切除的同时性肝转移患者选择治疗方案时应该个体化治疗。患者的机能状态和疾病负担应该和患者的手术风险以及肿瘤学获益都结合在一起考虑(21)。
对于不同时出现的结肠原发肿瘤和不可切除有症状的远处转移灶,化疗往往就是主要的治疗方式。目前已知的数据均显示切除原发肿瘤给患者带来的获益甚微。切除原发肿瘤的风险极大并且耽误化疗的开始,而手术也并未给患者带来生存上的获益。2009年Poultsides等报道一系列233名患者不可切除的原发以及转移瘤患者接受化学治疗。研究者发现93%的患者并没有要求姑息性切除原发肿瘤(22)。当然,如果患者出现了肠梗阻的症状以及体征,并且这些症状和体征并不能通过改变饮食来控制的话,这时就需要姑息性切除来解决问题了。当然这只是其中的一小部分病人。
直肠癌的手术治疗
概论
直肠癌手术治疗决策的制定往往比较复杂,同样也需要多学科治疗模式来决定。虽然直肠在病理生理学上被认为和结肠基本一致,但是直肠在解剖位置上处于骨性骨盆中也为外科手术带来了相应的挑战。在过去的一个世纪里,对直肠癌的病理组织学以及其复发方式的认识上的进步使得直肠癌的治疗模式得到了很大改变(23)。
直肠癌的初始治疗包括完整的局部浸犯以及远处播散的评估。不同于结肠癌,直肠癌很容易通过体检来评估,体检往往可以提供更多信息包括:肿瘤的大小,固定程度,以及位置(2)。最终,直肠癌的治疗决策还应考虑直肠癌在直肠中的位置以及肿瘤侵犯的深度。所以,直肠超声(ERUS)以及盆腔MRI的检查结果也常常被用于直肠癌的局部分期(24,25)。患者经过检查被认为是中远段直肠癌局部进展期的话(临床分期为ⅡA或以上)会被常规建议接受术前新辅助放化疗,新辅助治疗往往被认为能够降低局部复发率(23,26)。这种治疗模式目前正受到临床研究联盟的挑战,该研究正在入组Ⅱ/Ⅲ期患者选择性接受放疗。直肠上段的肿瘤(腹膜反折上方或者直肠乙状结肠连接处)治疗模式存在更多的争议。目前的数据显示对于这些患者应该采取更多的个体化治疗方式,如果肿瘤体积过大,则建议患者先行术前放化疗,如果体积较小则直接手术切除。
直肠全系膜切除
局部根治性手术切除对于直肠癌患者一直受到发病率以及高复发率的影响(25)。1982年,Heald教授将直肠系膜全切除术命名为TME,这种术式极大的改变了直肠切除的外科手术方式。合适的TME要求在直肠和骶前狭小的间隙,以及周围盆壁组织中进行锐性分离。对于远端直肠癌,TME手术应该环周切除直肠直至盆底肌,以及完整的直肠系膜。这种手术方式能够完整的切除直肠以及周围区域淋巴结,保证取得一个环周的阴性手术切缘并保留自主神经(23,24,27)。这被证明是获得局部低复发率的一个完整部分。一项由荷兰结直肠癌协作组发起的前瞻性,随机临床试验,,该研究旨在TME外科质量监控,该研究报告直肠癌患者单纯接受手术切除的2年复发率为8.2%(6年随访复发率为10.9%)(28,29)。近端直肠癌,如之前所说,常常不需要TME手术切除,因为淋巴结转移常常仅仅局限于肿瘤周围几个厘米。这些病例中,在保证了足够的切缘的情况下,部分的系膜切除术已经足够了。体积过大的直肠上段肿瘤能够从术前新辅助放化疗中获益。
环周以及远端切缘
在结肠的部分切除术中达到合适的环周切缘和远端切缘干净常常并无太多争议,但是这些原则应用在直肠癌中就不是相同的情况了。高质量的TME手术能够达到阴性的环形切缘或者说环周切缘(CRM),环周切缘常常被认为和预后相关(局部复发,远处转移,生存)(27,30,31)。环周切缘阳性的定义为环周切缘组织1 mm内可见肿瘤,涉及的肿瘤组织包括:直接肿瘤浸润,肿瘤系膜种植结节,直肠系膜淋巴结,或者不合适的肿瘤切开。2002年,Wibe报道一系列共有686名未接受过术前放化疗的患者接受直肠切除术,所有患者均接受了环周切缘的评价。经过中位随访时间29个月之后,研究者发现环周切缘阳性的患者的局部复发率为22%,而环周切缘阴性的患者的局部复发率为5%(>1 mm)。同时也发现环周切缘也是远处转移(HR 4.7)以及死亡率(HR 3.7)的独立危险因素 (32)。
理想的远端切缘在直肠外科学界仍有很大争议,特别是在括约肌保留手术中。之前认为远端应有5 cm安全切缘,然而,这一说法收到了病理学的相关数据反对,研究认为低位直肠癌较少出现肠壁内浸润(33,34)。肠壁内浸润以及肠壁外浸润在决定理想的远端切缘方面有重要的作用。一项较大的回顾性研究,Shirouzu报道一系列610名患者接受了直肠切除术后发现仅仅有10%的患者存在远处浆膜内转移。同时发现这些患者的远处浸润仅仅发生在肿瘤远端2 cm之内。所以,研究者认为肿瘤远端1 cm的切缘已经能够满足大多数的直肠癌患者(34)。基于已存在的相关数据,2 cm的远端切缘能够满足大多数直肠癌患者。低位的较小的肿瘤切除也可以接受1 cm的切缘(35,36)。
保留括约肌的直肠癌手术
直肠癌手术切除的范围很大程度上是由直肠肿瘤的位置,以及肿瘤局部侵犯深度,患者括约肌功能以及相关伴发疾病决定(23,26,35)。对于中位或者高位直肠癌患者,低位直肠癌前切除术(LAR)是理想的手术方式。在手术中,当乙状结肠及直肠上段从腹膜处游离出来以后,就应该应用TME的手术切除方式。肠系膜下动脉是这个区域主要的滋养血管,应该游离后近端结扎。远端直肠在确保能够有距离肿瘤4-5 cm距离的切缘后不予以处理。结直肠解剖重建使用圆形吻合器,然而使用手工吻合也可以接受。稍低部位的直肠肿瘤也可以考虑使用低位前切除术,只要能够保证1-2 cm的安全切缘即可。肠道的连续性重建使用吻合器或者手工吻合即可。由于吻合口漏造成的盆腔感染的情况可以使用临时性的回肠造口来预防,对于低位盆腔内吻合的患者或者接受术前放化疗的患者都可以考虑使用。
很多患者接受了低位前切除术之后都会出现肠功能紊乱,特别是出现大便次数增多,里急后重感,大便急,不连续等症状,统称为“低位前切除术后综合症”(37)。发生率多变,因为目前尚无统一的诊断标准,。据报道发生率大约为20-50%左右,可能的原因包括括约肌损伤,直肠顺应性降低,或者神经损伤(37)。选择另外一种重建方式可能改善TME术后结肠肛管吻合后的症状,包括结肠J-pouch吻合以及横向结肠重建等。随机研究结果显示结肠J-pouch能够明显改善肠功能至少18个月,而后肠功能和端端吻合的患者相似(38)。从技术层面上来说能够完成这项手术操作,然而实际上却要受患者的一般体质状况以及盆腔狭窄程度来决定。
腹会阴联合切除术
患者如果存在大便失禁或者非常低位的直肠癌,最终都需要接受腹会阴联合切除术(APR)。该手术的腹部操作部分,TME操作应该使用分离至盆底肌,永久性造口则使用降结肠肠管来制作。盆腔操作部分,肛门以及括约肌及其近端标本一并切除。高概率的结肠穿孔,环周切缘阳性,局部复发都是传统腹会阴联合切除术报道过的术后并发症(39-41)。所以最近外科医生都强调腹会阴联合切除术应该达到圆柱状切除,能够避免切除标本在肛提肌肉附近狭窄。这项操作证实既能够降低局部复发率同时也没有增加局部并发症(42)。
会阴部切口的关闭往往会发生比较多的并发症,特别是术前接受过放化疗的患者。切口感染伤口不愈合等并发症的发病率介于10-40%(43)。虽然没有作为标准推荐,但是肌皮瓣移植填充会阴部伤口的做法,确实减少了很多局部并发症(43,44)。对于会阴部伤口的处理应该采用个体化治疗的方式,对于高风险的患者(肥胖,糖尿病,营养不良等)可以考虑接受肌皮瓣缝合方法。
直肠癌手术的微创治疗
直肠癌的微创治疗和结肠癌一样都被寄予了很高的期望,然而,目前已有的资料尚不成熟。但是使用腹腔镜甚至机器人手术仍然需要花费巨大并且具有挑战,新的技术相较于传统手术提供的更好的视觉效果以及更加精准的手术操作。起初的非随机研究显示腹腔镜腹会阴联合切除术安全并且有效,其短期的效果以及肿瘤学获益和传统手术无异(45)。这项结果被一项连续,小型,随机临床试验证实,然而,目前仍缺乏长期随访数据。美国外科肿瘤学协会(ACOSOG)正有一项大型的Ⅲ期临床试验快要完成,其研究结果应该会为腹腔镜手术及传统手术提供更多的数据。最近的一项荟萃分析显示腹腔镜手术相对传统开腹手术来说,具有术中出血少,术后需要输血治疗少,肠功能恢复快,住院时间短等优势(46,47)。此外,和开腹TME相比,清扫淋巴结的数量,环周切缘,局部复发率,3年总体生存率,无病生存时间均无明显差异(48)。更大型的多中心,随机,临床研究目前尚未开展。这项技术的缺点是需要一个较长时间的学习曲线。“杂交”开腹以及腹腔镜手术往往能够减小手术切口,并结合全腹腔镜切除手术时间少的优势。
早期直肠癌的局部切除
在仔细选择的患者中,经肛门局部切除手术适合于体积较小,早期(T1,T2)位于直肠中远段的肿瘤组织学分化好(组织学分化好,无血管淋巴管浸润,无粘膜下浸润)直肠癌,(49,50)。也有学者认为不适于做根治性手术的患者,可以考虑接受经肛门手术,或者经肛门显微手术能够减少患者的死亡率。
传统经肛门手术(TAE)能够切除距离肛门8 cm的体积较小的肿瘤。手术时要求切除肠壁全层到达肠周脂肪并且能够有1 cm的手术切缘。在一些特殊的病例中,明显的肠周淋巴结可能经过手术切除,但是完整的肠周淋巴结清扫不能可能通过经肛门手术来完成,所以经肛门手术不可能适用于局部进展期肿瘤。所以,术前选择患者在制定手术方案时至关重要。手术后粘膜层需要常规缝合关闭。更高位的肿瘤可以考虑使用TEM手术方式,该手术最早出现在20世纪80年代早期。操作平台包括操作直肠镜以及特殊显微手术仪器,能够使手术范围达到直肠上段,以前这个部位只能通过腹部手术达到(50)。
早期研究显示直肠早期癌经过直肠局部切除术后局部治疗失败率很高(T1为17%,T2为46%)(51,52)。在2002年,Mellgren报道一项回顾性研究比较了108名接受了经肛门切除的T1和T2的患者和153名接受根治性手术的患者。研究者发现接受经肛门局部切除的患者的局部复发率远远高于标准根治术的患者(T1:18% vs. 0%, T2:47% vs. 6%)。此外5年生存率在接受了局部切除的T2患者中明显下降(81% vs. 65%)(51)。这些研究结果在一项使用国家肿瘤学数据库资料的更大型的回顾性研究中证实。局部复发率在接受了局部切除的T1患者中为12.5%,而T2的患者中为22.1%。这些结果都比接受根治性手术的数据要高。有趣的是,虽然研究结果不支持经肛门手术,但是从1989年到2003年,局部切除的手术明显增多(53)。
挽救性手术是经肛门切除手术局部复发后的一种可行的方法。挽救性手术往往包括多种学科的治疗,术前放化疗,扩大手术(多脏器切除和盆腔廓清术)。括约肌保留并不多,总体5年生存率也较差(54)。
这些研究结果显示如果能够选择合适的T1患者接受经肛门手术的效果和传统手术效果相当。然而,手术前应该告知患者,经肛门手术的短期死亡率减少,但与之相伴的是局部或总体复发率显著上升。局部切除术并不常规推荐于T2期直肠癌患者。ACOSOG Z6041研究刚刚报道了T3患者先接受术前放化疗再接受局部手术切除的临床研究结果。研究者发现术前放化疗导致完全缓解率高(44%),64%的患者取得了肿瘤分期下降。阴性切缘在接受手术的患者中为99%,同时,放化疗毒性以及术后并发症并不明显。62名患者能够完成放化疗治疗,39%名患者出现的3级或更高级不良反应。围手术期并发症发生在58%的患者中,最严重的3级不良反应包括直肠痛,出血,感染,尿储留和大便失禁(55)。
直肠癌局部复发的处理
虽然放化疗治疗和外科技术的进展很大,但是直肠癌的局部复发率仍然高达10%(56,57)。这部分患者预后仍然不好,辅助治疗仅仅改善了一小部分,所以,根治性直肠癌手术提供了唯一的根治机会。局部复发的模式有多种,但是多数出现于吻合口位置或者局限于盆腔内或者粘连至盆壁,骨性结构,或盆腔周围器官。目前尚无统一的标准来定义直肠癌局部复发,然而有些重要的特证需要注意,如患者的症状,肿物的解剖位置,固定的程度(57)。
怀疑有局部复发的患者需要进行彻底的内镜和放射检查以除外远处转移和确定局部浸润的程度。可疑病灶应该在多种有效的诊断手段(包括骨盆MRI,CT和PET扫描)的辅助下活检。有必要的话还要进行泌尿外科和妇科检查。
外科手术切除往往很复杂并且需要多学科团队术前进行密切的合作(结直肠外科,泌尿外科,妇科,整形外科以及肿瘤学)。对于既往没有接受过放化疗治疗的患者应该先接受术前放化疗,再接受预期的手术切除,如果之前已经接受过放化疗治疗的患者则应在身体条件允许的情况下接受手术治疗。术中放疗(IORT)或者短距离放疗应该根据切除后肿瘤病灶的残留情况决定。扩大切除应该遵循整块切除原则,甚至包括邻近的器官,已保证肿瘤已经完整切除(57)。
最近的一项系列研究包括了304名直肠癌复发患者接受了根治性手术,5年生存率只有25%。共有244名患者(80%)接受了术前外照射,名患者接受了IORT。仅仅有名患者得到了手术阴性切缘,这些患者对比肉眼或者显微镜下肿瘤残留的患者有更好的5年生存率(32% vs. 16%)。名患者接受了扩大切除(包括至少切除一个器官)手术,这些患者的手术并发症更多,然而,患者的生存率和未接受扩大手术的患者相似。具有疼痛症状以及肿瘤不只一个部位固定的患者往往预后不良(58)。
总结
结直肠癌在全世界仍然具有很高的发病率和死亡率。手术虽然是直肠癌主要的治疗方式,但是结直肠癌的治疗需要多学科联合。腹腔镜,机器人以及其他手术方式的出现,同样还有对手术技巧的越发重视,这些都给结直肠癌的治疗带来了革命性的改变。同样,化疗方案的革新以及放疗的发展,已经增加了进展期结直肠癌患者的中位生存期,降低了局部复发率虽然目前已经取得了很多成就,但是结直肠癌治疗的领域仍然有很大的发展空间。
致谢
声明:所有作者均无利益冲突。
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